Nel febbraio 1998, poco dopo il suo ritiro, El Gráfico pubblicò uno speciale di 114 pagine, interamente dedicato ad Enzo Francescoli. L’inserto si apre con il suo ultimo gol su una doppia pagina: il colpo di testa del 14 dicembre dell'anno precedente contro il Colon. Era la sua partita numero 137 con la camiseta milionaria. Una settimana dopo si ritirerà dopo una partita in casa del Vélez: "Il River è il campione dell'Apertura dopo aver pareggiato con l’Argentinos Juniors".
È nato e cresciuto a Montevideo, dove ha iniziato a giocare nelle giovanili del Cadys Real Junior e del Liceo Maturana. Nel marzo 1980 ha debuttato nella Prima Divisione con la maglia dei Wanderers contro il Defensor Sporting per il torneo di Colombes. Quattro anni dopo ricorderà l'importanza del direttore tecnico dell'epoca: "Ho sempre lavorato sui tiri. Questo lo devo a Castelnoble, mi ha insegnato che più sei freddo nell'area, più segni. Mi ha sempre detto quanto nervoso doveva essere il difensore, perché era lui quello a rischiare di più". Di partita in partita la sua fama stava trascendendo i confini nazionali, al punto che Milan e River si erano interessati al giocatore. Senza Alonso e con campagne acquisti sottotono, il River decise di acquistarlo. Non è stato facile acquistarlo. Per la seconda volta nei suoi ottant'anni di storia, il club uruguaiano ebbe bisogno di convocare due assemblee dei soci per approvare il trasferimento e finalmente, dopo due mesi di estenuanti negoziati, il 20 aprile 1983, divenne un giocatore del River.
Quattro giorni dopo ha esordito con l'albirroja in una partita che il River vinse 1-0 contro l'Huracan. Gli annullarono un gol, il giornalista sportivo Eduardo Rafael lo valuta con un sei e mezzo. Prima partita e copertina, anche se con un titolo suggestivo: "La soluzione che il River si aspettava?". Iniziò bene, perché tre giorni dopo il River affrontò il Ferro a Caballito. Fu un successo, 1-0 con un gol segnato da Enzo, calcio di rigore a 50 minuti dall'inizio della partita. Tuttavia, uno sciopero dei giocatori professionisti del club Nunez, che durò un mese e mezzo, più l'adattamento ad una città enorme come Buenos Aires, ad un anno dalla fine della dittatura militare, hanno reso più complicato questo momento della sua carriera da calciatore. Francescoli non convinse. Anche se a novembre, quasi alla fine del campionato, giocò partite memorabili con la nazionale uruguaiana in Copa America. El Gráfico, nell'edizione del primo giorno di quel mese, si apriva con questo titolo: "Qual'è il vero Francescoli? Fallimento in Argentina. Idolo in Uruguay."
Tra il 1984 e il 1986 Enzo Francescoli visse un periodo indimenticabile. Non è stato facile salire fino in cima. Egli dovette combattere contro la volontà di Luis Cubilla, che ha cercato di venderlo all’America de Cali, come parte del pagamento di Roque Alfaro. Doveva combattere il destino, da una posizione - il numero otto - che non aveva mai sentito sua. Durante l'interim di Adolfo Pedernera ha trovato la sua posizione in campo, da cui avrebbe influito sul destino della sua squadra. “Stupì tutti con il suo talento e con la suo elettrizzante cilena contro la Polonia”, questo il riassunto appropriato di Diego Borinsky per una carriera in crescita. Quasi vinse il campionato con il River nel 1984, in cui arrivò dietro al Ferro. Nel Metropolitano, Héctor Veira assunse il ruolo di tecnico, considerava Francescoli un fenomeno sullo stesso livello di Platini e Maradona. All'inizio del 1985, El Gráfico lo considerava uno dei migliori atleti del 1984.
L'8 febbraio 1986 realizzò uno dei suoi gol più famosi: il 5-4 di cilena contro la Polonia in un triangolare a Mar del Plata. Quell'anno arrivò il suo primo titolo con il River: il campionato 85/86. Il 13 maggio i giornali sportivi si lamentavano: "Che peccato, Francescoli ci sta lasciando". Arriveranno diversi anni in giro per l’Europa, nel 1989 approda al Matra Racing, un anno dopo all'Olympique de Marseille, entrambe in Francia, tre anni li passa tra Cagliari e Torino in Seria A. In questo periodo tornò in Argentina, nel 1987, per la festa d'addio al calcio del Beto Alonso. Nel 1991, il Cagliari sconfisse il River 2-0 in un'amichevole casalinga in Italia. Segnò il secondo gol, ma senza esultare.
Infine realizzò il suo sogno di tornare al River. Il suo secondo debutto fu il 7 settembre 1994, per la Supercopa contro il Nacional di Montevideo. Segnò un gol su rigore. Sarà eliminato dal Boca in questa competizione, ma la squadra guidata da Américo Gallego vincerà il campionato da imbattuta e Francescoli sarà capocannoniere. Il 1996 è un grande anno per River: vincerà l'Apertura e la Copa Libertadores, l'anno successivo sarà il turno anche della Clausura e dell'Apertura, così come la Supercopa.
Elogiato da mostri sacri del calcio come Schiaffino e Maradona, si ritirerà nel 1997.
Alcuni dei migliori gol di Francescoli